ILD의 치료는 생각보다 기억할 것이 많지는 않습니다.
Take Home Message
1. IPF 환자는 pirfenidone으로 치료한다.
2. PPF 환자의 pirfenidone은 추가 연구가 필요하다.
3. PPF 환자는 nintedanib으로 치료하는 것을 조건부 권고한다.
ILD의 치료
역사적으로 보았을 때, ILD는 몸의 자가 면역 질환으로 인식되어왔고 따라서 면역 질환인 것으로 이해되어 왔습니다. 이러한 맥락에서, 면역억제를 하는 것이 ILD 환자의 생존률을 높이고 질환의 악화를 막는 것으로 이해되어 왔습니다.
IPF
특히나, IPF 환자들에게 있어서 2제 요법과 3제 요법을 사용하는 것이 2012년 이전에는 가이드라인에서 권고되어 왔습니다.
- 2제 요법: Azathioprine + Prednisone
- 3제 요법: Azathioprine + Prednisone + N-Acetyle Cysteine (NAC)
이 때 각 약의 기대되는 효과는
- Azathioprine: 면역 억제제. 현재는 류마티스 관절염, 크론병 등에 사용
- Prednisone: 스테로이드의 한 형태. 스테로이드는 면역을 억제하는 효과가 있습니다.
- NAC: Mucolytic property (mucos plugging 제거 효과)와 같은 효과가 있고 lung condition을 일시적으로 나아지게 만드는 효과가 있습니다.
정도입니다. 2012년 이전의 연구에서는 2제 요법보다 3제 요법이 환자의 생존률을 향상시킨다는 연구는 있지만 플라시보군과 2제 요법, 플라시보군과 3제 요법에 대한 비교는 없었습니다. 이런 연유로 2012년 이전의 가이드라인들에서는 2제 요법이나 3제 요법에 대한 근거수준을 weak no나 weak yes로 설정하고 있었습니다. [출처 1]
2012년에 New England Journal of Medicine (NEJM) 에 출간된 논문에서는 이러한 지점들에 문제제기를 하며 placebo와 3제 요법에 대해 비교 임상시험을 하였습니다. [출처 2]
결과는 놀랍게도 치료를 받은 군이 더 많이 사망하고, 입원한다는 것이었습니다. 따라서 IPF 환자들에게 새로운 치료가 필요하게 되었습니다.
이렇게 나온 임상시험이, 2014년에 수행된 Pirfenidone이라는 약물에 대한 임상시험, ASCEND Trial이었습니다. [출처 3]
Pirfenidone의 임상 3상 시험에서, 치료를 받은 군은 대조군에 비해 폐기능(FVC)이 덜 떨어졌고(악화를 늦춰줌), 생존률도 어느 정도 향상이 있었습니다. 이러한 연구들을 바탕으로 2022년 개정된 IPF의 가이드라인에서는 [출처 4]
Pharmacological treatment consideration으로 Pirfenidone과 Nintedanib을 권고하고 있습니다. Nintedanib이라는 약은 Ofev라는 상품명으로 판매되는 약이고 Boehringer Ingelheim이라는 회사에서 특허를 통해 독점적으로 판매하고 있습니다. Nintedanib의 임상 3상 연구인 INPULSIS-1, 2 연구에서도 마찬가지로
폐기능(FVC)의 악화가 늦춰진다는 것을 증명하였습니다.
이러한 연구들을 통해 위 사진에서 볼 수 있듯 현재 IPF의 치료는 Pirfenidone과 Nintedanib이 핵심입니다.
Non-IPF
IPF가 아닌 ILD 환자, 즉 Non-IPF ILD 환자들에 대해서는 두 가지 그룹으로 나누는 과정이 필요합니다. 먼저 ILD가 있기는 하지만 악화되지 않는 non-PPF 환자군과 질환이 진행되는 PPF 군으로 나누고, 각 군에 대해서 치료를 살펴봅시다.
Non-Progressive Pulmonary Fibrosis (Non-PPF)
ILD가 진행하지 않으므로 기저 질환만 관리하면 됩니다. 따로 가이드라인이 있으나 여기서는 다루지 않겠습니다.
Progressive Pulmonary Fibrosis (PPF)
PPF는 non-IPF 환자들 중에서 질환이 진행하여 악화되는 환자들을 일컫는 말입니다. 진단 기준은 다음과 같습니다[출처 4].
쉽게 말하면
1. 환자 증상의 악화
2. 폐 기능 검사상 악화의 증거
3. 영상의학 검사(CT)상 악화의 증거
중 두 개 이상을 만족할 때 PPF로 진단합니다. PPF의 치료는 위에서 언급한 Nintedanib (Ofev)의 임상 시험이었던 INBUILD trial [출처 6]에서 성공적으로 ofev의 효과가 입증되었습니다.
요약하자면, fibrosing ILD에서의 치료의 권고안은 Nintedanib이 됩니다.
한국의 진료지침
대한결핵 및 호흡기학회에서 발간한 2023년 간질성폐질환 임상진료지침[출처 7]을 참고하여도
IPF에 대한 치료는
으로 크게 다름이 없고, PPF(진행성 폐섬유화증)에 대해서도
로 크게 다르지 않지만 nintedanib은 조건부 권고, pirfenidone은 물음표로 추가 연구의 필요성이 남아있습니다.
New Drugs
ILD에 대해서는 많은 약들이 임상시험 중이거나, 임상시험이 종료되었습니다. 아래는 ILD 관련 약들의 임상시험 리스트입니다.
1. Nerandomilast: Boehringer Ingelheim에서 개발한 신약으로, Nintedanib이 2025~2026년 특허가 만료됨에 따라(국가마다 시기가 다름) IPF 환자군에 대해 신약을 개발하여 임상 시험에 성공한 약물입니다. BI 홈페이지에 기사로 공개되었으나 논문으로 아직 출간되지는 않았습니다.
2. Zinpentraxin alfa: Genentech의 약물로 임상 2상에서 실패하였습니다. [출처 8]
3. Pamrevlumab: FrbroGen의 약물로 임상 3상에서 실패하였습니다. [출처 9]
4. Ziritaxestat: Gilead Science사, Galapagos사가 공동 개발한 Autotaxin 저해재 약물로 임상 3상에서 실패하였습니다. [출처 10]
출처
1. Raghu, Ganesh, et al. "An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management." *American journal of respiratory and critical care medicine* 183.6 (2011): 788-824.
2. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. "Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis." *New England Journal of Medicine* 366.21 (2012): 1968-1977.
3. King Jr, Talmadge E., et al. "A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." *New England journal of medicine* 370.22 (2014): 2083-2092.
4. Raghu, Ganesh, et al. "Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline." *American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine* 205.9 (2022): e18-e47.
5. Richeldi, Luca, et al. "Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis." *New England Journal of Medicine* 370.22 (2014): 2071-2082.
6. Flaherty, Kevin R., et al. "Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases." *New England Journal of Medicine* 381.18 (2019): 1718-1727.
7. 2023 간질성폐질환(ILD) 임상진료지침 (2023년 1차 개정판) - 대한결핵 및 호흡기학회 ILD연구회
8. Richeldi, Luca, et al. "Zinpentraxin alfa for idiopathic pulmonary fibrosis: the randomized phase III STARSCAPE trial." *American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine* 209.9 (2024): 1132-1140.
9. Raghu, Ganesh, et al. "Pamrevlumab for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The ZEPHYRUS-1 Randomized Clinical Trial." *JAMA* (2024).
10. Maher, Toby M., et al. "Ziritaxestat, a novel autotaxin inhibitor, and lung function in idiopathic pulmonary fibrosis: the ISABELA 1 and 2 randomized clinical trials." *Jama* 329.18 (2023): 1567-1578.