들어가며

CAD (computer-aided diagnosis)는 인공지능 제품들의 대부분이 속하는 소프트웨어 의료기기(SaMD)로, 다음과 같은 세 가지 범주로 나뉩니다.

1. CADt: Triage의 t를 따온 기기로, 응급실과 같은 상황에서 환자의 우선순위를 배정하는 것과 같은 소프트웨어를 말합니다.
2. CADe: Detection의 De를 따온 기기로, detection과 segmentation을 포함하여 병변의 의심 부위를 찾아주는 기기를 말합니다.
3. CADx: DDx (differential diganosis)의 Dx를 떠올리면 기억하기가 쉬울 것입니다. 소프트웨어가 직접적으로 진단을 해 주는 경우를 말합니다.

Optellum 사는 FDA 기준 세계 최초로 CADx 임시 수가를 받은 회사입니다. 본 글에서는 Optellum 사의 여정을 살펴보도록 합니다.

초기 연구

2019년에 진행된 Optellum사의 연구가 VNC와 LCP-CNN을 임상적으로 검증한 최초의 연구입니다. 여기서 용어를 좀 정리하고 가면 좋을 것 같습니다.

- VNC: Virtual Nodule Clinic. Optellum사의 플랫폼을 말합니다.
- LCP-CNN: Lung Cancer Prediction - Convolutional Neural Network. VNC 안에서 제공해주는 lung cacner malignancy score입니다.

이전 글에서 언급했듯 NLST와 NELSON 연구들에 의해서 lung cancer screening이 시작되었지만, 이러한 연구들의 가장 근본적 한계점은 follow-up을 필요로 한다는 것입니다. 따라서 baseline 시점에 lung cancer인지 아닌지를 알기 위해서 Brock model (=PanCan model)과 같은 model이 개발되었는데 이 model은 external validation이 부족하고 환자의 imaging 정보 이외에 clinical 정보도 사용합니다. 따라서 Optellum의 연구진들과 협력 병원은 단일 시점에서 imaging feature만을 사용하여 주어진 lung nodule이 lung cancer인지 여부를 판별하는 알고리즘을 개발하였고 검증하였습니다.



먼저 external dataset들에서 LCP-CNN은 임상 모델들과 비교하여(Brock, 지름) 열등하지 않음을 확인할 수 있습니다.

또한 training set인 NLST에서 sensitivity가 100%가 되는 threshold (LCP-CNN: 1.28, Brock: 1.17)를 기준으로 하였을 때 LCP-CNN은 놓친 케이스(false negative)가 1 케이스였고 Brock 모델은 6 케이스였습니다.

이후에 진행된 연구에서는 LCP-CNN의 target group을 좀 더 명확히 한 것으로 보입니다. Lung-RADS는 heavy smoker에서 lung cancer screening을 할 때 쓰는 가이드라인이지만, Fleischner guideline은 non-heavy smoker 집단이 주가 되고 우연히 찾아진(incidental) lung nodule의 관리에 대한 가이드라인입니다. Optellum의 연구진들은 이 Fleischner guideline에 집중하였고 이 중에서도 indeterminate risk nodule에 대해서 연구 검증을 진행하였습니다.

우리가 Lung-RADS나 Fleischner 같은 가이드라인에서 high risk라고 부르는 nodule의 malignancy threshold는 약 65%인 것으로 알려져 있고, benign이라고 생각하는 nodule의 benign threshold는 약 5% 정도로 알려져있습니다. 즉, 5% 이하의 악성도와 65% 이상의 악성도만을 잘 가려낼 수 있는 것이지요. 따라서 5%-65% 사이의 악성도를 가지는 indeterminate nodule은 follow-up이나 biopsy를 통해서만 악성 여부를 가려낼 수 있습니다. 그렇기에 이러한 측면에서 의사들의 decision-support를 인공지능으로 해 주자는 의견을 논문으로 검증한 것입니다.

물론, 가장 먼저 할 일은 indeterminate nodule의 risk assessment에 대해서 기존 모델들보다 열등하지 않다는 것을 증명하는 것입니다.

이 그림이 매우 재미있는데요, indeterminate risk를 가지는 nodule에 대한 scatter plot을 그린 것입니다. X축은 기존 model들이고, y축은 LCP-CNN의 score입니다. 파란 동그라미는 benign이고, 붉은 세모는 cancer이라고 적혀 있습니다. 그래프 내에는 네 개의 선(가로 선 두 개, 세로 선 두 개)이 그려져 있습니다. 각각 선들은 5% threshold, 65% threshold를 의미합니다. 이 그래프의 핵심은 기존 모델(Brock, Mayo)들이 65%이하라고 했는데, 실제로 암인 케이스들을 어떻게 LCP-CNN이 잡아내는지를 시각화한 것입니다. 살펴보면 세 그림 모두에서 공통적으로 Brock, Mayo model이 65% 이상이라고 했는데 LCP-CNN이 65% 이하라고 한 cancer 케이스는 매우 적고, Brock, Mayo model이 65% 이하라고 했는데 LCP-CNN이 65% 이상이라고 한 cancer case는 매우 많은 것을 확인할 수 있습니다. 즉, LCP-CNN이 훨씬 더 민감하게 cancer를 잡아낸다는 말이지요.

이러한 임상 검증 결과를 바탕으로 Optellum은 FDA 510(k)를 받아낼 수 있었습니다.

FDA 510(k)

FDA의 의료기기 인허가에는 세 가지가 있습니다.

- PMA: Category III에 해당하는 high risk 의료기기의 안전성과 유효성을 입증하는 문서입니다.
- De Novo: Category I이나 II에 해당하지만 기존에 존재하는 의료기기가 없는 상황에서 최초로 의료기기에 대한 인허가를 진행하는 과정입니다.
- 510(k): Category I이나 II에 해당하는 의료기기가 기존에 존재하는 의료기기(predicate device)와 비교하여 비열등함을 입증하는 과정입니다.

이 중에서 Optellum은 Quantitative Insights사의 QuantX 제품을 predicate device로 설정하여 510(k)를 받았습니다.

Optellum사의 FDA 510(k) clearance 문서를 살펴보면

호흡기내과 의사와 영상의학과 의사만 사용 가능하도록 설정하였습니다.

특히나, 이 제품은 CADe 기능이 탑재되지 않았으므로 detection해주는 기능이 없이 의사가 RoI를 선택하여 인공지능 모델에게 제공해주면 인공지능 모델이 해당 영역만을 분석해서 malignancy score를 주는 방식으로 작동합니다.

또한 이미지만을 사용하여 malignancy score를 주고, 이는 Brock model과는 다른 방식의 작동 원리입니다.

이렇게 FDA 510(k)까지를 받은 Optellum의 VNC 제품은 이후에 CPT code (미국 보험 코드)를 받을 수 있게 되었습니다. 이후에 Optellum은 CPT code category III를 받아내는데도 성공합니다.

CPT Code 0721T

미국 의사 협회(American Medical Association; AMA)와 미국 보험청(Centers for Medicare and Medicaid Services; CMS)에서는 미국의 수가를 관리하는데 이 코드 목록을 Current Procedural Terminology (CPT) code라고 합니다. CPT code는 세 가지 category로 분류됩니다.

1. Category I: 정식 수가입니다.
2. Category II: 관리 수가입니다. 의료 서비스의 질이나 performance measure과 같은 역할을 수행합니다.
3. Category III: 인공지능과 같이 혁신적이나 신기술에 대해서 임시적으로 수가를 줍니다. 따라서 temporary라는 뜻의 T가 붙어있습니다.

Optellum은 2022년 6월 28일 자신들의 홈페이지의 글을 통해 CPT code category III에 VNC 제품을 사용할 수 있도록 승인을 받았다고 발표하였습니다. 이 중에서도 0721T로 명명된 category III 항목에 자사의 제품이 승인이 났다고 발표하게 됩니다.

CPT code category III 0721T를 인터넷에서 찾아보게 되면 조금 추상적으로 기술이 되어 있습니다.

The provider uses imaging data and software for quantitative CT tissue characterization and then provides an interpretation and report. (이미지 데이터와 소프트웨어를 사용하여 CT 조직의 정량적 분석을 수행하고 해석과 결과지를 제공한다.)

CMS의 공식 문서에서는 다음과 같이 기술합니다:

2022년 7월 1일부터 효력이 발생한다고 합니다. 또한 APC 1508 (New Technology - Level)에 해당하여 $600-$700에 해당하는 비용을 청구할 수 있다고 하고 있습니다. 그렇다면 Optellum의 매출은 얼마나 될까요?

Optellum사의 난관

2023년 11월 NEJM AI가 pre-release paper들을 내놓았습니다. 그 중 Characterizing the Clinical Adoption of Medical AI Devices through U.S. Insurance Claims이라는 논문이 가장 사람들 입에 많이 회자되고는 하는데요, 이 논문은 미국의 실제 보험 청구 데이터를 바탕으로 매출을 추산해볼 수 있는 귀중한 자료가 됩니다. 논문에서 가장 중요한 figure는 다음입니다:

저자들의 주장에 따르면 2015년 1월 1일부터 2023년 6월 1일까지 미국 전체 claim의 40%를 집계한 자료라고 합니다. 따라서 대충 두 배 정도를 곱하면 전체 미국에서의 청구 건수를 추산해볼 수 있을 것입니다(대략적으로 참고만 해야 합니다.). 그런데 Optellum은 2022년 7월 1일부터 약 11개월간 4건밖에 청구가 되지 않았네요. 어찌된 영문인지 당황스럽습니다. (그에 비해서 HeartFlow는 어마어마한 청구 건수를 보입니다.)

개인적 의견

여기까지가 공식적으로 확인할 수 있는 자료들입니다. 이후에도 Optellum사는 활발히 lung nodule malignancy prediction에 대해서 연구를 수행하고 있으나, 실제 매출이 얼마나 되는지는 알기가 힘듭니다.

여러 학회를 다니면서 경청한 EU, 미국, 영국 선생님들의 의견은 대체적으로 세 가지 중 하나에 수렴하는 것 같았습니다.

- CADx는 아직까지 거부감이 있으나 결국 대세가 될 것이다. (찬)
- 누가 CADx를 믿을 것이냐? 본인은 CADx를 믿지 않는다. (반)
- CADx는 일정 부분 불필요한 biopsy를 줄여줄 수 있으나 결과 해석에 신중을 기해야 한다. (중도)

당연한 소리들입니다만, 개인적 생각은 조금 다릅니다. Optellum사의 전략은 매우 훌륭합니다. 영상의학과와 호흡기내과만 제품을 사용할 수 있게 인허가 단계에서 막아놓았고 positive predictive value (PPV)를 올리기 위해 CADe 기능을 아예 제거하고 CADx 기능만을 구현하여 제품화헀습니다. 전략 자체는 매우 brilliant 했다고 생각하지만 문제는 시장이 좀 애매합니다.

Lung-RADS의 표를 보면 다음과 같이 nodule prevalence가 나와있습니다.

Lung-RADS category 3를 가지는 환자는 스크리닝 집단의 9% 정도인데요, 이 group을 incidental nodule group에게 적용하면 nodule의 prevalence는 더 낮아집니다. 대충 반 정도라고 해서 5% 정도로 잡아봅시다. Heavy smoker를 대상으로 하는 lung cancer screening이 아니라, Fleischner guideline이 적용되는 incidental nodule을 대상으로 하기에 애초에 시장이 적을 수밖에 없는데다, 그 중에 indeterminate risk를 가지는(5%-65% 위험도) 결절만을 대상으로 하기 때문에 그 적은 시장의 5% 정도밖에 실제로 먹을 수 있는 파이가 존재하게 되는 것이지요. 전략은 영리했으나 시장이 너무 좁은 탓도 있어 보입니다.

물론, Optellum사가 Lung-RADS가 적용되는 lung cancer screening 군에 대해서 임싱시험을 잘 수행하고 시장을 넓힐 수 있는 potential은 아주 있어 보입니다. 이렇게 시장을 확장하게 된다면 Optellum사의 청구 건수는 폭발적으로 늘어날지도 모릅니다.

글을 마치며, 시장과 제품 분석으로 공개적인 글은 처음 써 보았는데요, 저는 이러한 글이 공부하는 것 이상으로 크게 의미가 있다고 생각하지는 않습니다. 시장과 제품 분석은 현재를 보는 것이지만, 회사의 구성원들이 그리는 그림은 미래를 보는 것이기 때문입니다. 흉부 영상 AI를 하는 사람 입장에서 Optellum사는 본받을 점이 매우 많은 회사이고 거대한 potential을 가지고 있다는 것을 부정할 수 없기에 폐암 영상 시장에서 오랫동안 경쟁을 해나갈 것 같아 보입니다. 모쪼록, 선의의 경쟁을 해 나갔으면 좋겠습니다.